李志刚主任郭旭峰医生
目前,以胸腔镜联合腹腔镜为代表的微创食管切除术已广泛应用于食管癌外科治疗中。近年来,机器人辅助微创食管癌根治术逐渐呈蓬勃发展趋势。根据国际上的研究进展及实践经验,机器人辅助微创食管癌根治术具有与传统胸腹腔镜微创食管癌根治术同样的手术安全性和有效性。本文对机器人辅助微创食管癌根治术的安全性、淋巴结清扫有效性、预后影响与传统胸腹腔镜微创食管癌根治术进行比较,并对其在食管癌多学科治疗中的作用等问题进行系统阐述,以促进机器人辅助微创食管癌根治术的规范化应用和发展,更加合理、有效地应对当前面临的挑战。
目前,手术仍然是可切除食管癌的最佳治疗方法。然而,食管癌根治术往往需要同时开胸、开腹或附加颈部切口,且需完成胸部、腹部或附加颈部淋巴结的彻底清扫,其对患者的身体和心理都是一个巨大的考验。随着微创食管癌根治术(minimallyinvasiveesophagectomy,MIE)逐步成熟,越来越多的高级别临床证据显示MIE相较于开胸食管癌根治术(openesophagectomy,OE),在保证肿瘤学效果相当的同时,可有效降低术后心、肺并发症发生率,缩短住院时间,减少手术花费,改善患者术后生活质量[1-3]。近年来,在胸腹腔镜联合微创食管癌根治术(thoracoscopiclaparoscopicesophagectomy,TLE)得到普及的同时,机器人辅助微创食管癌根治术(roboticassistedminimallyinvasiveesophagectomy,RAMIE)逐步获得开展,进一步优化了MIE微创操作。
1MIE提升食管癌外科治疗
传统开放食管癌根治术创伤大、并发症发生率高,患者术后疼痛感强、恢复慢。为了减少手术创伤,年,Cuschieri等[4]首次尝试胸腔镜切除食管,开腹游离制作管状胃并行颈部吻合术。年,DePaula等[5]首次应用腹腔镜经膈肌裂孔行食管癌切除术。此后,Luketich等[6]于年报道了TLE的操作经验,后续又回顾性分析了所在中心逾千例TLE的外科治疗结果,结果提示TLE安全可行,围术期死亡率1.4%,平均住院时间7d[7]。为进一步客观评价MIE与OE的差异,荷兰学者于年开展了MIE和OE的前瞻性、随机对照研究(randomizedcontrolledtrial,RCT),简称TIME研究。随后,该团队于年报道了此项研究的围术期数据分析,结果提示[1]:(1)MIE组术后肺部感染发生率12%,显著低于OE组的34%(RR=0.35,95%CI0.16~0.78,P=0.);(2)MIE组平均住院时间11d,明显短于OE组14d(P=0.);(3)两组在淋巴结清扫数量及根治性切除率方面差异无统计学意义;(4)MIE组手术时间、术中失血量和喉返神经麻痹方面明显优于OE组;(5)两组在住院期间及术后30d死亡率、吻合口瘘、肺栓塞及二次手术发生率方面,差异均无统计学意义。年,该团队再次报道了TIME研究的3年生存随访数据[3]:(1)MIE组3年总体生存率(50.5%)和OE组(40.4%)差异无统计学意义[HR=0.,95%CI(0.~1.),P=0.];(2)MIE组3年无瘤生存率(37.3%)和OE组(42.9%)差异无统计学意义[HR=0.,95%CI(0.,1.),P=0.]。TIME研究告诉我们,MIE与OE比较,在获得肿瘤学长期生存结果相当的同时,MIE的围术期安全性佳,能够显著降低术后肺部并发症发生率。然而,TIME研究对于食管鳞癌参考价值有限,原因在于:(1)MIE组和OE组食管腺癌分别占64%和59%,除肿瘤生物学有别于食管鳞癌外,纵隔淋巴结清扫特别是双侧喉返神经链淋巴结清扫的标准也不同于东方食管鳞癌外科实践标准;(2)入组患者手术径路不尽相同,包含McKeown和Ivor-Lewis两种方式,仅65%的患者选择了食管-胃颈部吻合;(3)样本量小,MIE组和OE组分别仅有59例和56例患者入组,统计效能低。
日本食管癌组织学和肿瘤生物学与我国相近,几乎均为鳞癌。因此,日本的食管癌外科治疗结果参考性更强。Takeuchi等[8]利用日本全国性食管癌数据库比较了MIE和OE的围术期参数,结果提示:(1)MIE组手术时间长于OE组[(±)minvs.(±)min,P0.];(2)MIE组术中失血量少于OE组[(±)vs.(±)ml,P0.];(3)MIE组术后机械辅助通气48h发生率低于OE组(8.9%vs.10.9%,P=0.);(4)MIE组再手术几率则高于OE组(7.0%vs.5.3%,P=0.);(5)MIE组和OE组住院死亡率(2.5%vs.2.8%)和30d死亡率(0.9%vs.1.1%)差异均无统计学意义。日本临床肿瘤学会(JapanClinicalOncologyGroup,JCOG)年启动了JCOGIII期临床试验[9],以比较MIE和OE的有效性和安全性,该研究计划6年内纳入例患者,主要研究终点指标为总体生存率,次要终点指标为无瘤生存率、根治性切除率、围术期并发症发生率、再手术率、术后呼吸功能改变及术后生活质量等。
2RAMIE能否成为TLE的升级版?
(1)RAMIE的操作优势:双侧喉返神经链是食管癌淋巴结转移的高发部位,上纵隔特别是喉返神经链淋巴结的系统性清扫一直是食管癌外科治疗的重点和难点。然而,胸廓入口空间狭小、喉返神经位置较深、毗邻结构复杂,在简便、彻底清扫淋巴结的同时尽可能减少神经损伤给食管外科医师带来了巨大挑战。TLE可对术野进行局部放大,淋巴结彻底清扫程度较OE大大提高。但有文献报道,TLE清扫喉返神经链淋巴结时可导致喉返神经的直接机械损伤或能量器械的热损伤,可能与传统胸腔镜利用杠杆原理操作,狭小空间里灵活度有限有关[10]。机器人手术系统具备三维成像、10倍放大视野、7个自由度灵活旋转机械臂和震颤过滤等优势,提供了超越人手极限的外科操作灵活性和精准性,可以快速、准确地解剖和缝合组织[11]。理论上,在纵隔淋巴结清扫方面,RAMIE可以兼顾清扫的彻底性和喉返神经保护。
(2)围手术期安全性比较:韩国延世大学团队总结了例采用McKeown术式进行RAMIE纵隔淋巴结清扫资料,患者均接受包括双侧喉返神经链在内的纵隔淋巴结系统性清扫。结果显示,每例患者淋巴结清扫总数、纵隔淋巴结和双侧喉返神经链淋巴结清扫数目分别为(43.5±1.4)枚、(24.5±1.0)枚和(9.7±0.7)枚[12],高于文献报道[13]OE淋巴结清扫数目。上海医院自年完成首例RAMIE[14],目前已累计完成逾例RAMIE。该团队研究结果显示,喉返神经链淋巴结平均清扫数目为(3.3±2.6)枚,喉返神经麻痹发生率可控制在8.0%以内且后期病例发生率明显下降[15]。机器人的灵活操作为彻底清扫纵隔淋巴结提供了极大便利,马里兰双极电凝配合手术剪进行分离,可大大减少喉返神经的热损伤和钝性牵拉伤。
韩国首尔大学机器人食管外科团队比较了RAMIE和TLE的手术结果,两种术式手术总时间(minvs.min)、术中出血量(mlvs.ml)无差别,但RAMIE胸部手术时间短于TLE(minvs.min),淋巴结清扫数目(总体、上纵隔、腹腔)均高于TLE(37枚vs.28枚、10枚vs.6枚、12枚vs.7枚),术后呼吸道并发症、声音嘶哑、吻合口瘘、术后30d病死率差异均无统计学意义[16]。医院团队利用倾向性评分匹配法比较RAMIE和TLE各24例患者的围手术期相关指标,结果显示,RAMIE胸部手术时间与TLE相当(minvs.min),可能与主刀医师同期处于学习曲线早期阶段有关,两组平均淋巴结清扫数目相当(37.18枚vs.36.24枚),RAMIE左侧喉返神经链淋巴结清扫数目高于TLE(5.32枚vs.3.38枚,P=0.),喉返神经麻痹发生率低于TLE(20.6%vs.29.4%,P=0.),两组R0切除率、术中出血量、肺部并发症发生率、术后30d及90d病死率、住院时间、30d再入院率、吻合口瘘发生率差异均无统计学意义[17]。这两项研究的结果均显示RAMIE在淋巴结清扫方面优势明显。然而,上述研究存在一定局限,首先是样本量偏小且为回顾性研究。其次,RAMIE在喉返神经链淋巴结清扫方面的优势能否转化为长期生存的优势尚待进一步随访。
(3)预后影响:目前,有3篇已发表文献报道了RAMIE远期生存资料。荷兰RAMIE团队对例患者进行了长期随访,中位随访时间58个月,5年总生存(OS)率为42%,中位无病生存(DFS)期为21个月,分别有6例(6%)发生局域性复发转移、31例(31%)发生血行复发转移、14例(14%)患者发生混合性复发转移[18]。但该研究入组患者多为胃食管交界处腺癌(72%),cT3~4a期患者占78%,cN1~3期患者占68%,不足以全面反映RAMIE长期肿瘤学效果。为明确RAMIE和OE远期生存是否有差异,该团队随后启动了RCT(ROBOT研究,NCT)[19]。另外2篇研究均来自韩国,研究对象限于食管鳞癌。首尔大学团队报告,RAMIE和TLE的5年OS分别为69%和59%(P=0.)[16];延世大学团队分析例未接受新辅助治疗的RAMIE食管鳞癌患者,5年OS率为76.2%,3年OS率和DFS率分别为85.0%和79.4%;分层分析结果显示,I期患者3年OS率和DFS率分别为94.4%和96.2%,II期患者分别为86.2%和80.1%,IIIA期患者分别为77.8%和79.5%[20]。由此可见,RAMIE能够获得较好的长期生存,但准确评价其对食管癌患者术后远期生存的影响尚需更严谨的RCT提供证据。
(4)高级别临床试验证据论证:上海医院团队对比RAMIE和TLE各58例的手术结果,RAMIE喉返神经链淋巴结清扫数目多于TLE组[(4.8±3.7)枚vs.(2.8±2.2)枚,t=3.,P0.05],住院时间短于TLE组[11(7~81)dvs.13(9~)d,Z=2.,P0.05],两组手术时间、术后并发症发生率(总体及各并发症)差异无统计学意义[21]。该团队随后启动了“机器人辅助下胸、腹腔镜与传统胸、腹腔镜微创治疗食管鳞状细胞癌的前瞻性、多中心、开放、随机对照研究”(NCT),以期进一步客观、准确评价RAMIE在食管鳞癌外科治疗中的作用。
3RAMIE在食管癌多学科治疗中的作用
(1)RAMIE对新辅助治疗的帮助:多数研究结果已证实了新辅助治疗联合手术在进展期食管癌综合治疗中的优势。然而,新辅助治疗存在增加围术期并发症发生率的潜在风险。理论上,MIE有望减少新辅助治疗后患者的手术创伤,降低术后并发症发生率。韩国延世大学团队的RAMIE研究中有15例(13.2%)行新辅助同步放化疗(neoadjuvantconcurrentchemoradiotherapy,NCRT),多因素分析结果显示NCRT是术后肺部并发症的独立预后因素(OR=7.42,95%CI1.91~28.8,P=0.)[20]。医院团队选择临床分期在cT2N0M0期以上的患者行NCRT,未行NCRT组RAMIE和TLE的术中出血量、R0切除率、淋巴结清扫数目及各站淋巴结清扫数目差异无统计学意义,NCRT组RAMIE左侧喉返神经链淋巴结清扫数目多于TLE(5.41枚vs.2.88枚,P=0.),其余指标均无明显差异[17]。然而,上述两项研究中新辅助治疗病例均偏少,不足以客观评价新辅助治疗对RAMIE的影响,如何准确定位RAMIE在食管癌新辅助治疗中的地位有待进一步研究。
(2)RAMIE对辅助治疗的影响:目前,已有的研究结果均提示RAMIE能够明显提高纵隔淋巴结特别是双侧喉返神经链淋巴结的清扫程度且不增加围手术期风险,从而避免因喉返神经麻痹、肺部感染、延迟进食等耽搁后续治疗,为患者术后及时接受精准病理分期指导下的辅助治疗提供了可能。
4RAMIE的潜在优势及面临挑战
机器人手术系统与传统胸腔镜手术相比具有独特优势。RAMIE在安全、根治和微创的基础上,更有助于喉返神经链等重点区域淋巴结的彻底清扫,从而提高食管癌局控效果。同时,RAMIE能够为手术者提供前所未有的操作舒适性。其次,加速康复外科(enhancedrecoveryaftersurgery,ERAS)已成为未来食管癌外科的又一重点研究领域,RAMIE无疑为食管癌患者ERAS的顺利开展提供了潜在可能。然而,RAMIE在食管癌多学科治疗中的具体作用、与TLE的比较及机器人腹部操作优势大小等未解之题尚需严格、规范的RCT研究结果来回答。此外,操作人员的专业培训、准入制度的规范、机器人触觉反馈的研发、缩短术中装机时间及如何结合具体国情降低费用,以便最大程度地惠及患者亟待进一步优化解决。
参考文献：（略）
作者：郭旭峰,李志刚
上海医院胸外科上海交通大学食管疾病诊治中心(上海)中国胸心血管外科临床杂志年8月第25卷第8期
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