编者按
奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，可阻断包括19del、21LR及TM等多种突变，且具有良好的通过血脑屏障的能力。AURA-3研究发现，奥希替尼治疗继发性TM突变患者的中位无进展生存期(PFS)可达10.1个月。但是，对奥希替尼耐药患者，后续治疗选择有限。医院赵军教授及其团队今年于FrontiersinMolecularBiosciences(影响因子：4.)发表了一篇研究，旨在评估阿帕替尼联合奥希替尼双口服治疗方案对奥希替尼耐药的EGFR突变型NSCLC的有效性。本站特邀医院赵军教授、杨雪医生对研究进行解读，以饕读者。
专家简介
赵军教授采访视频
问：请您谈谈您对EGFRTKI耐药机制以及耐药患者治疗策略的看法？
赵军教授：EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类别。针对EGFR突变的治疗，目前TKI类药物已研发至第三代甚至第四代。一代或二代EGFR-TKI耐药后，最常见的突变类型为EGFRTM突变，奥希替尼作为三代EGFR-TKI抑制剂，对该突变具有良好的抑制作用。但是经过10个月的缓解期，半数患者会再次出现疾病进展。尽管三代TKI药物已经广泛应用于临床，但是仍然面临着耐药的问题。对于第三代TKI治疗后疾病进展的患者，疾病进展模式不同，治疗策略也不尽相同。对于孤立性、缓慢进展的患者，通常采取局部处理的方式，以及继续使用TKI进行治疗。对于广泛、快速进展的患者，需要进行耐药基因的探索，如果找不到耐药基因，可采取传统的化疗手段。所以对于三代EGFR-TKI耐药的患者，还有很多的未知领域，需要更多的探索。因此，我们开展了一项研究，对于奥希替尼耐药后进展的患者，采用奥希替尼联合阿帕替尼的方案进行治疗。目前该研究已公开发表，研究共纳入39例患者，客观缓解率(ORR)为12.8%、疾病控制率(DCR)为79.5%，无进展生存期(PFS)4个月。36%的患者用药时间超过6个月。通过本研究可以看出，部分奥希替尼耐药的患者可以通过联合抗血管生成药物治疗获得进一步的疾病控制，甚至疾病缓解。阿帕替尼作为小分子VEGFR抑制剂，其既往研究显示，阿帕替尼联合免疫治疗NSCLC也获得了不错的结果。在阿帕替尼单药治疗的一些小样本研究中，也观察到其抑制肿瘤生长的作用。因此，对于奥希替尼治疗耐药这类较为棘手的患者，这项联合治疗的研究数据给临床治疗方案提供了补充。对于哪类患者采用这种双口服方案的获益最大，后续我们也会进行更深入的研究。无论是从分子机理方面，还是从临床治疗方面，都等待着我们继续挖掘。同时也希望能够筛选出更好的Biomarker来识别适合三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物治疗的患者，从而使更多的患者从中获益。
问：请您谈谈对于驱动基因阳性NSCLC患者A+T治疗模式的看法。
赵军教授：靶向药物治疗是驱动基因阳性患者的主要治疗手段。目前在EGFR突变阳性患者人群中进行了众多临床探索，主要集中于联合治疗领域，包括联合化疗、联合抗血管生成药物。目前来看，联合抗血管生成药物的研究更多，数据更充足。其中，最早进行探索的是联合贝伐珠单抗的方案，“A+T”的治疗模式也始于厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗的尝试。我国也有许多学者做了“A+T”模式的研究，结果显示，针对21外显子LR突变(EGFRLR)的患者，可能获益会更大。这类患者的PFS通常短于EGFR19外显子缺失突变(19del)的患者，而抗血管生成药物联合EGFR-TKI的联合治疗模式可延长这类患者PFS近半年。所以，对于存在伴随基因的、PFS相对较短的患者，我认为“A+T”的治疗模式可能是不错的选择。与此同时也需要
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