摘要
背景：IIIA期肺癌的治疗仍然存在争议，因为它包括一个非常异质的患者组。我们研究的目的是比较IIIA期亚组之间的生存率，并使用另一个中心的数据库从外部验证我们的结果。
方法：我们对完全切除的IIIA/B期肺癌患者进行回顾性分析。有名IIIA期患者和82名IIIB期患者（T3/4N2）（研究队列）。IIIA期患者根据肿瘤定位/肿瘤大小（T3N1-T4N0/1，IIIA-T组；n=）和淋巴结病变的扩展（T1/2N2，IIIA-N2组；n=）被分为两个亚组。根据研究队列结果，创建了IIIA期患者的模型。并通过另一个中心的数据库（验证队列）进行了验证。
结果：在多变量分析中，年龄、IIIB期和pN2都是独立的负面预后因素（p0.）。IIIA-T组患者的五年生存率为51.3%（中位64个月），而IIIA-N2患者为25.7%（中位31个月）（HR=1.，p0.）。IIIA-N2组和IIIB期组之间的生存率没有统计学差异（25.7%vs25.3%，p=0.）。创建的模型在验证队列中作为模型IIIA-T（T3N1-T4N0/1，n=）和模型IIIA-N2（T1/2N2，n=）。模型IIIA-T患者的生存率在统计学上优于模型IIIA-N2患者（中位62个月vs37个月，HR=1.，p=0.）。
结论：在接受手术治疗的肺癌患者中，IIIA期亚组之间存在预后差异。
手术切除是早期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法。然而，局部晚期III期NSCLC的治疗决策变得非常困难。根据第8版TNM分类，III-NSCLC分为IIIA、IIIB和IIIC期。IIIA期代表可明确切除的早期疾病和转移性受累之间的中间区域，很少需要手术干预；根据最新的国际肺癌研究协会(IASLC)数据库，它约占接受肺癌切除术的患者的18%。
IIIA期包括一组与其他患者相比非常异质的患者，其异质性取决于最新TNM分类中的肿瘤定位(T3N1-T4N0/1)、肿瘤大小(T4N0/1)和淋巴结疾病的扩展(T1/2N2)阶段。因此，IIIA期的治疗仍然存在很大争议。据我们所知，尚无关于IIIA期亚组患者预后的数据。
在本研究中，我们的第一个目标是比较IIIA期亚组（T3N1-T4N0/1与T1/2N2）之间的生存率，第二个目标是使用另一个胸外科中心的数据库从外部验证我们的结果。
病例组成及研究方法
年至年期间，对伊斯坦布尔两个不同胸外科中心接受肺癌手术的2,名患者进行了回顾性分析。这些机构的机构审查委员会批准了数据收集和分析。我们审查了患者病历，包括病理诊断和手术报告，以及术后随访。所有患者均根据第8版肺癌TNM分期系统重新分期。我们考虑了新分期系统中T和N定义的变化。包括病理分期为IIIA或IIIB期的患者。我们排除了接受新辅助治疗的患者、解剖到少于三个纵隔淋巴结站的患者、不完全切除(R1)、没有术后随访和有cN2（活检证实或影像学怀疑；1cm淋巴结和/或PET/CTSuvmax3.5）的患者（图1，第一部分）。共有名患者符合标准。这些患者被称为“研究队列”。有名患者为IIIA期，其余84名患者为IIIB期肺癌。
为了验证结果，我们使用了苏黎世大学胸外科系的数据库。有1,名患者因肺癌接受了肺切除术。他们进行了回顾性调查。使用相同的纳入和排除标准。共有名患者符合标准。这些患者被称为“验证队列”。在该队列中，名患者为IIIA期，50名患者为IIIB期肺癌（图1，第二部分）。
自年以来，除了外周cT1鳞状细胞癌和PET/CT成像阴性FDG摄取的患者外，几乎所有患者都进行了纵隔镜检查。当可切除肿瘤患者通过纵隔镜检查确定为N2时，根据肿瘤学家、肺病学家和外科医生之间的共识在术后给予新辅助治疗。对经纵隔镜检查确定为cN0的患者进行解剖性肿瘤切除术和系统性肺门/纵隔淋巴结清扫术。由于没有普遍接受的“潜在可切除N2”的定义，当术中发现N2淋巴结受累时，很难决定是继续切除还是中止手术。在我们的机构中，如果在开胸手术中意外发现pN2，我们将继续进行肺切除术，但那些患有T4疾病和多发性和/或无法切除的大块淋巴结疾病的患者除外。
切除的材料和淋巴结由同一位病理学家进行组织病理学评估。pN2根据受累纵隔淋巴结数目分为pN2单发（pN2a）和pN2多发（pN2b）。我们进一步考虑了pN2患者是否存在跳跃转移；pN2a分为pN2单发跳跃转移（无pN1受累，pN2a1）和pN2单发无跳跃转移（pN1也受累，pN2a2）。
数据分析
数据被输入到社会科学统计包（IBMSPSSStatisticsforWindows，版本25.0，Armonk，纽约，美国）。分析了以下因素对生存的影响：年龄、性别、组织学类型、切除类型、TNM分期、pT状态、pN状态和pN类别。总生存期是从手术到任何原因死亡之间的时间。使用Kaplan-Meier方法估计存活率，并使用对数秩分析进行组间存活率比较。使用Cox比例风险模型进行多变量生存分析，以检查生存与潜在预后因素之间的关联。卡方检验用于确定独立组的比例是否具有统计学意义。p值0.05被认为具有统计学意义。
结果
病例特征
表1中提供了研究和验证队列中患者的临床病理信息。与验证队列相比，研究队列中有更多的男性患者和鳞状细胞癌。研究队列的肿瘤大小也比验证队列更大。然而，两个队列在TNM分期和pN1和pN2的亚类方面没有显着差异。两组间的辅助治疗率没有差异。尽管没有禁忌症，名患者（研究队列中的名和验证队列中的48名）在手术后拒绝了辅助治疗，其余88名患者（研究队列中的68名，验证队列中的20名）因为一些合并症或高龄不能接受辅助治疗。在两个队列之间的任何其他临床病理变量之间没有观察到差异。
研究队列生存估计和亚组分组
在研究队列中，中位随访时间为39个月。IIIA期患者的1、3和5年生存率分别为79%、57%和44%（中位49个月），IIIB期患者（中位23个月）的生存率分别为62%、37%和25%(p0.)。在多变量分析中，年龄、TNMIIIB期和pN2是生存的重要独立负面预后因素（表2）。
研究队列中的IIIA期患者根据肿瘤定位和肿瘤大小分为两个亚组，定义为IIIA-T组（n=）和IIIA-N2组（n=）（淋巴结病扩展)（图1，第三部分）。IIIA-N2组比IIIA-T组有更多的女性患者和更多的腺癌。然而，IIIA-T组的肺切除术比IIIA-N2组更多（表3）。与IIIA-N2组（n=91，78.4%）相比，IIIA-T组（n=，94.8%）中更多的患者接受了纵隔镜检查（p0.）。
IIIA-T组患者的生存率在统计学上优于IIIA-N2组（中位数分别为64个月和31个月，p0.，HR=1.，95%CI[1.-2.]），尽管IIIA-N2组和IIIB期患者的生存率没有显着差异（p=0.，HR=1.，95%CI[1.-1.]）（图2）。T3N1、T4N0和T4N1的五年生存率分别为47.5%（中位60个月）、57.6%（中位72个月）和44.2%（中位48个月）（p=0.）。T1N2肺癌患者的生存率高于T2N2患者（32.6%对23.9%，p=0.）。
验证队列生存估计和亚组分组
在验证队列中，中位随访时间为36个月。IIIA期患者的1、3和5年生存率分别为82%、55%和42%（中位45个月），而IIIB期患者的生存率分别为66%、45%和27%（中位32月）（p=0.01）。根据研究队列结果，创建了验证队列中IIIA期患者的模型；型号IIIA-T和型号IIIA-N2。模型IIIA-T(n=)由T3N1和T4N0/1组成，而模型IIIA-N2(n=)由T1/2N2组成（图1，第四部分）。模型IIIA-T患者的生存率在统计学上优于模型IIIA-N2患者（50.5%vs27.1%，p=0.，HR=1.95%CI[1.-2.]），尽管在模型中几乎相似IIIA-N2和IIIB期患者（p=0.，HR=1.，95%CI[0.-1.]）（图3）。T3N1、T4N0和T4N1的五年生存率分别为48.3%（中位61个月）、57.2%（中位70个月）和39.1%（中位38个月）（p=0.）。T1N2肺癌患者的生存率高于T2N2患者（32.8%vs24.1%，p=0.）。
IIIA-T与IIIA-N2子类别的比较
将IIIA-T组与N2亚类（N2a1、N2a2和N2b）进行比较。由于研究和验证队列中IIIA-N2亚类的患者数量很少，我们决定比较所有IIIA-T和IIIA-N2患者（来自两个队列）。当将IIIA-T患者（n=）与IIIA-N2a1（n=47）进行比较时，两组之间的生存率没有显着差异（中位63个月vs44个月，p=0.）。IIIA-T组的存活率在统计学上优于IIIA-N2a2（n=88）和IIIA-N2b（n=85）（p0.）（图4ac）。IIIA-N2a1比IIIA-N2a2具有更好的预后（p=0.）。然而，IIIA-N2a2和IIIA-N2b组之间的生存率没有统计学上的显着差异（p=0.）。
N2和切除类型
接受全肺切除术的患者中有名患有N2疾病。40名患者患有跳跃N2疾病，71名患者患有非跳跃N2。其余24例患者患有多种N2疾病（其中10例为多区，14例为单区）。当仅分析患有N2疾病而不管T状态如何的患者(n=)时，肺叶切除术和全肺切除术之间的生存率没有统计学差异（中位32个月vs31个月，p=0.）。
评论
IIIA期NSCLC的治疗仍然是一个非常困难的领域，主要是因为不同病理条件的异质性大。IIIA期是位于通常可切除的I期和II期肿瘤与不可切除的IIIB期患者之间的边界区域。它已成为各种结合化学疗法、放射疗法和手术的各种临床试验的主题。当前的临床试验通常报告整个组的大部分不可手术/不可切除的IIIA期，但没有报告特定的亚组。尽管IIIA-NSCLC的每个亚组具有不同的生存率，但尚未对其进行研究。我们观察到，在研究和验证队列中，IIIA-T亚组患者的生存结果优于IIIA-N2亚组患者。
本研究中IIIA-T患者的生存率优于IASLC数据库中的患者。在研究和验证队列中，T4N0患者的中位生存期均超过70个月，尽管在最新的IASLC项目中为57个月。本研究中的T3/4N1患者的生存率也高于IASLC数据库中的患者（分别为47.5%和44.5%vs36%和34%）。我们应该注意到，这些都是经过高度挑选的患者。几个系列表明，在高度选择的具有良好表现的T4N0/1患者中，可以获得长期生存。在我们的中心，如果存在N2淋巴结受累或无法避免不完全切除，则T4疾病的手术是禁忌的。本研究也排除了患有cN2疾病的非小细胞肺癌患者，其生存率低于cN0/1患者。2年发布的IASLC分期数据库显示，T4肺癌患者cN2疾病的五年生存率为9%（中位9.8个月）。因此，IIIA-T患者的五年生存率可能超过50%。由于IIIA-T组包含高度选择的患者，因此它本质上可能比IIIA-N2组具有更好的预后。
尽管已经进行了许多随机对照试验，但在NSCLC患者中进行IIIA-N2手术治疗的精确适应证仍然存在很大争议，中心、地区和大陆之间存在差异。切除时发现pN2的患者的五年生存率没有明确定义，但估计约为25%–40%。在查看已发表的N2疾病研究时，我们对IIIA-N2患者的生存结果具有可比性。在之前的系列中，T1/2N2肺癌患者的平均生存率为26%-34%（中位26-38个月）。在比利等人的研究队列中为25%（中位数为31个月），在验证队列中为27%（中位数为37个月）。最近回顾了1,名接受纵隔淋巴结清扫术的cT1/T2aN0M0NSCLC患者，观察到IIIA-N2期患者的中位生存期为36个月。在另一项研究中，名接受N2NSCLC手术切除的患者被区分为临床N2患者和最小N2（mN2；术前CT扫描未检测到N2疾病）疾病患者。对于接受初次手术治疗的患者，五年生存率分别为34%（mN2，1个纵隔淋巴结转移）和11%（mN2，多个纵隔淋巴结转移）。尽管当前研究的T1N2患者的中位生存期低于IASLC项目中的患者，但当前研究和IASLC项目的中位生存期在同一T2N2阶段内相互比较。目前研究中T1N2患者的生存率明显低于IASLC项目中T1N2患者的原因尚不清楚。然而，许多因素，如地理变异、组织学癌症类型的比例和EGFR突变，可能会起作用。
IIIA-N2的存活率与IIIB期患者相似。这可能意味着纵隔淋巴结转移可能比局部侵犯邻近器官或结构和肿瘤大小更重要。众所周知，淋巴结状态是可手术NSCLC中最重要的预后因素，尽管T因子的影响似乎仍然存在争议。由于关于单个T和N描述符的定义不统一，目前的研究人员尚未达成共识。在一些研究中，pT因子在存活率中没有发挥主要作用，而pN因子影响NSCLC患者的预后。在最近的一项研究中，对SEER数据库中年至2年间切除的9,例IA-IIIB期NSCLC患者进行了调查，发现IIIB期T4N2M0的五年生存率几乎与T1b/T2bN2期相似ⅢA.
尽管没有普遍接受的“潜在可切除N2”的定义，但一些外科医生不希望在这种情况下进行全肺切除术。应该注意的是，T分期较高（肿瘤范围更广）的患者需要进行全肺切除术。大多数研究并未证明切除范围具有预后意义，尽管有些研究结果相反。尽管如此，如果遇到N2疾病，是否应该进行肺叶切除术或全肺切除术仍然存在争议。在本研究中，观察到当只分析患者为N2疾病而不考虑T状态时，肺叶切除术和全肺切除术的中位生存期几乎相似。在我们的机构中，如果术中意外发现pN2，我们总是对肺功能良好的患者进行肺切除术，但T4状态和多站和/或大淋巴结病除外。
尽管NSCLC手术切除后术后放疗的作用仍然存在争议，但我们知道辅助化疗为NSCLC的许多分期方案提供了生存益处。最近的一项大型数据库研究表明，在切除N2NSCLC后在辅助化疗中加入放疗与提高生存率无关。另一方面，不建议将辅助放疗用于早期NSCLC的术后辅助治疗，因为在另一项大型数据库研究中，它可能使患者的两年死亡率显着增加约7%。由于这些原因，我们对IIA-IIIB期患者手术后的治疗政策是仅给予辅助化疗。然而，在某些情况下，如胸壁侵犯、多节段N2病变、纵隔侵犯与T4肿瘤，放疗应用的选择留给肿瘤学家选择。此外，我们有时会因为患者的某些情况（整体情况、肺部并发症，如支气管胸膜瘘、切除术后脓胸等）或患者拒绝而选择省略辅助治疗。在本研究中，接受辅助治疗的患者的5年生存率在统计学上优于未接受的患者（41.7%vs36.6%，p=0.），尽管多变量分析并未证明辅助治疗具有预后意义。另外，本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性研究。其次，我们无法控制淋巴结清扫的确切类型，尽管我们的机构在进行纵隔淋巴结清扫方面有着悠久的历史。第三，最好提供有关无病生存率(DFS)的数据，而不是总生存率。然而，由于研究的回顾性，我们不可能获得关于DFS的更准确的信息。此外，我们的患者来到我们的中心接受来自大地理区域不同城市的肺癌切除术。因此，复发性疾病的检查通常在他们居住的城市进行。虽然我们可以通过我们国家的死亡系统检查生存情况，但我们无法检查复发或其他情况。由于这些原因，我们无法使用DFS。此外，TNM分类主要用于临床、治疗前评估。许多作者认为仅使用病理性T和N因子不足以作为TNM分类的预后指标。由于本研究仅包括后来在病理上升级为N2的cN0/1肺癌患者和高度选择的患者，因此将IIIA期划分为未来分期系统的亚组可能是一个挑战。然而，许多III期NSCLC患者通常不被认为是手术候选者。然而，在本研究中，选定的III期肺癌患者接受了手术切除。这也可能引入了选择偏差和良好的存活率。
目前的研究也有一些优点。首先，已知本研究是第一项比较IIIA期亚组生存率的研究。其次，作者所在的机构是伊斯坦布尔和苏黎世地区规模最大的肺癌患者治疗机构，在整个研究期间，治疗和手术质量高度标准化，并且是同质的。作者旨在确定本研究中IIIA期亚组的预后影响。本研究发表后，第二步应该是IIIA期亚组的临床和病理分层。
结论
在接受切除的肺癌患者中，IIIA期亚组之间存在预后差异。在涉及验证队列的本研究中，IIIA-T亚组的存活率高于IIIA-N2亚组。IIIA期患者的N2亚类（跳跃、非跳跃和多重）显示出异质性预后。尽管我们的预后模型（IIIA-T和IIIA-N2）已针对此类患者进行了外部验证，但应注意的是，这些队列代表了高度选择的IIIA/B期NSCLC亚组。因此，在考虑未来修订肺癌TNM分期系统之前，需要对临床和病理数据库进行前瞻性评估。
表1：研究和验证队列中患者的临床病理信息
注：粗体表示统计显着性。BMI，体重指数；Adc，腺癌；COPD,慢性阻塞性肺疾病
表2：研究队列中生存的Cox比例多变量分析
注：粗体表示统计显着性。HR，风险比；CI，置信区间：Adc，腺癌；COPD,慢性阻塞性肺疾病
表3：研究队列中IIIA-T和IIIA-N2组的患者特征
注：粗体表示统计显着性。BMI,体重指数，COPD；慢性阻塞性肺疾病
图1：本研究中使用的算法。
*在研究队列中，侵入性纵隔分期率为85.3%，而在验证队列中为74.9%(p=0.)
#在排除的患者中，52名患者在术前纵隔分期程序中被确认患有cN2疾病，例如如EBUS或纵隔镜检查。
图2：研究队列中IIIA-T组、IIIA-N2组和IIIB期之间的生存比较
图3：验证队列中创建的模型为模型IIIA-T（包括T3N1和T4N0/1）、模型IIIA-N2（包括T1/2N2）和IIIB期（包括T3/4N2）的生存曲线
图4：IIIA-T与pN2类别的比较，a）IIIA-T与IIIAN2a1的比较，b）IIIA-T与IIIA-N2a2的比较，以及c）IIIA-T与IIIA-N2b的比较
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