01
复发或转移性头颈部鳞癌K药升级为I级推荐，新增艾瑞卡和拓益更新部分：1、非鼻咽癌治疗方面，将帕博利珠单抗单药治疗以及帕博利珠单抗联合化疗由II级推荐上升为I级推荐。2、在鼻咽癌治疗中增加了卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂III级推荐。3、二线治疗或挽救鼻咽癌部分增加了特瑞普利单抗II级推荐。更新依据：1.第一条更新主要是基于KEYNOTE-临床研究。该研究比较了帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合化疗与标准的西妥昔单抗联合化疗之间的疗效。根据实验结果，不管是帕博利珠单抗单药还是帕博利珠单抗联合化疗，都比西妥昔单抗联合化疗达到了更好的OS。基于该实验结果，年6月，FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗R/M头颈部鳞癌，同时批准了帕博利珠单抗单药治疗PD-L1CPS≥1的患者。年12月，NMPA基于上述研究结果以及亚洲亚组数据批准帕博利珠单抗单药的适应证（CPS≥20）。该研究没有中国患者入组，且亚洲患者亚组分析没有显示联合治疗获益，NMPA希望批准获益最多的人群，故将人群限定为PD-L1CPS≥20。2.关于R/M鼻咽癌二线免疫治疗，依据来源于POLARIS-02研究。该研究为II期单臂研究，主要针对既往治疗过的R/M鼻咽癌。特瑞普利单抗ORR=20.5%，PFS=1.9个月，OS=17.5个月。针对既往接受过至少2种系统治疗失败的患者，ORR=23.9%，PFS=2.0个月，OS=15.1个月。基于该实验结果，年2月19日，NMPA批准特瑞普利单抗用于治疗既往接受过二级及以上系统治疗失败的R/M鼻咽癌。虽然目前缺乏对比挽救化疗的随机临床试验，但基于该研究不弱于后者的OS和相对较好的安全性数据，因此本指南将该药列为二线治疗的II级推荐。02
晚期食管癌一线疗法I级推荐K药更新部分：在一线治疗方面，将帕博利珠单抗联合化疗作为I级推荐；在辅助治疗方面，将纳武利尤单抗作为II级推荐。更新依据：1、该修订主要是基于临床试验KEYNOTE-。该实验主要是帕博利珠单抗联合化疗vs.单纯化疗，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组在包括OS等所有指标方面均优于单纯化疗组。年3月22日，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗（顺铂+5-FU）用于转移性或局部晚期食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者一线治疗。该研究为前瞻性随机对照试验，亚洲占比52%，证据级别为1A类，因此本指南将其列为I级推荐。2、食管癌辅助治疗是一个非常大的突破。CheckMate（III期，随机，安慰剂对照的双盲研究）试验比较了纳武利尤单抗对II/III期食管癌和胃食管结合部肿瘤（包括腺癌或鳞癌）、接受过新辅助放化疗、R0切除、术后病理有残留的患者辅助治疗的效果，结果显示，免疫治疗组能够明显改善患者DFS。该证据级别为1A类，但入组亚洲（中国）人群较少，且纳武利尤单抗在中国尚未获批食管癌辅助治疗适应症，因此本指南将其列为II级推荐。03
无驱动基因突变的非鳞NSCLC艾瑞卡和达伯舒升级为I级推荐更新部分：1、在无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗中，本版指南将卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂（1A类证据）由II级推荐提升为I级推荐，将信迪利单抗联合化疗也作为I级推荐；对PD-L1高表达的人群，将阿替利珠单抗单药作为II级推荐，同时将替雷利珠单抗联合化疗作为1A类证据写进了一线治疗的II级推荐；将双免疫和双免疫加两个周期的化疗作为一线治疗的III级推荐。2、在晚期非鳞NSCLC二线治疗方面，替雷利珠单抗单药也作为1A类证据写进了II级推荐。更新依据：1、在IMpower临床试验中，在PD-L1高表达的人群中，阿替利珠单抗可以使患者的PFS和OS有效延长。基于该实验结果，年5月18日，FDA批准阿替利珠单抗单药用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC成人患者。2、国产PD-1抑制剂联合化疗在治疗晚期非鳞NSCLC方面极为成功，除卡瑞利珠单抗联合化疗已经写进指南之外，本次指南新增了替雷利珠单抗联合化疗以及信迪利单抗联合化疗。年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性NSCLC；年2月3日，NMPA批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC。3、CheckMate临床研究发现，在PD-L1阳性的人群中，双免疫疗法可以使患者3年OS率达到33%。年5月15日，FDA正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫组合治疗驱动基因阴性的PD-L11%的晚期NSCLC。在CheckMate9LA临床研究中，双免疫加两个周期的化疗同样可以改善患者OS：中期分析最短随访12.7个月，四药联合相比含铂双药化疗中位OS15.6vs.10.9个月，HR0.66；1年OS率63%vs.47%。包括PD-L1和组织学在内的关键亚组的所有疗效指标的临床获益相似。年5月26日，FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期含铂双药化疗用于EGFR/ALK基因阴性的转移性或复发性NSCLC患者的治疗。基于上述两个试验的结果，本指南将其同时列为III级推荐。04
鳞状NSCLC百泽安联合化疗I级推荐更新部分：1、在晚期肺鳞癌一线治疗中，将替雷利珠单抗联合化疗写进了I级推荐；将阿替利珠单抗在PD-L1高表达人群中的应用列为II级推荐，同时将卡瑞利珠单抗联合化疗以及信迪利单抗联合化疗作为1A类证据写进了II级推荐；将双免疫疗法以及双免疫联合2周期化疗作为III级推荐。2、在晚期肺鳞癌二线治疗中，将替雷利珠单抗单药治疗作为1A类证据写进了II级推荐。更新依据：1、在Rationale临床研究中，替雷利珠单抗联合化疗可以显著延长患者PFS。年1月12日，NMPA批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗，故本指南将其列为I级推荐。2、在Camel-sq以及Orient-12临床研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗以及信迪利单抗联合化疗在延长患者PFS方面都有良好表现，不过NMPA暂时还没有批准它们相应的适应症，因此将其列为II级推荐。05
胸膜间皮瘤I级及II级推荐均是双免治疗更新部分：1、这是本指南今年新增的一部分，在I级推荐及II级推荐中都是双免疫治疗方案，在III级推荐中给出的是度伐利尤单抗联合培美曲塞+铂类。2、在CheckMate临床研究中，双免疫治疗方案可以给患者带来OS上的获益；进一步做亚组分析发现，不管是非上皮型还是上皮型都可以在治疗中获益，且非上皮型获益更大。年10月2日，FDA批准纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合疗法一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤成人患者。3、度伐利由单抗联合培美曲塞加卡铂一线治疗胸膜间皮瘤方面，目前只有两个II期临床研究，即Dream研究以及PrE研究，两项研究目前都给出了积极的结果，不过因为都是II期临床研究，因此本指南将其列为III级推荐。06
乳腺癌，II级推荐K药辅助/新辅助增加T药更新部分：1、主要是聚焦于三阴性乳腺癌，在II级推荐中增加了帕博利珠单抗联合化疗用于晚期三阴性乳腺癌的治疗推荐。2、在新辅助治疗及辅助治疗方面，新增了阿替利珠单抗联合化疗作为围手术期免疫治疗的III级推荐。更新依据：1、在Impassion临床研究中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇作为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗获得了阳性结果，年3月获得FDA批准用于一线治疗不能切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性TNBC。不过在Impassion研究中，将白蛋白紫杉醇替换为紫杉醇，该研究是失败的。因此该方案以后是否还存在于本指南中，要看后续临床研究进展。2、在KEYNOTE-临床研究中，帕博利珠单抗联合不同的化疗方案一线治疗三阴性乳腺癌同样获得了阳性结果，年11月13日，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）用于治疗经FDA批准的DakoPD-L1（22C3）检测为肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥10）无法切除局部晚期或转移性TNBC，同时批准Dako22C3成其伴随诊断。因此本指南将其列为一线治疗的II级推荐。3、在Impassion临床研究中，阿替利珠单抗联合化疗作为新辅助及辅助免疫化疗获得了不错的pCR值，因此本指南将其列为III级推荐。07
晚期胃癌一线疗法I级推荐O药更新部分：1、在一线治疗中，将纳武利尤单抗联合化疗作为I级推荐。2、在二线治疗中，将帕博利珠单抗作为MSI-H人群的II级推荐。更新依据：在CheckMate临床研究中，在常规化疗方案中加入纳武利尤单抗，可以给患者带来OS及PFS上的获益，年4月17日，FDA批准了纳武利尤单抗与化疗联用一线治疗晚期或转移性胃癌、GEJ癌和食管腺癌。本指南将其列为一线治疗的I级推荐。08
中晚期HCC免疫治疗一线策略选择II级推荐达伯舒和艾瑞卡更新部分：在II级推荐中，新增了信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物，另外将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼升级为II级推荐。更新依据：1、Orient-32临床研究证明，信迪利单抗联合贝伐珠类似物可以给患者带来OS和PFS上的获益，只是目前国内还没有批准适应症，因此将其列为II级推荐。2、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期HCC的RescueII期临床研究取得较好结果，目前III期临床研究（NCT）正在进行中，因此将其列入II级推荐。09
晚期结直肠癌K药升为I级推荐更新部分：1、本指南对治疗线数中的晚期结直肠癌全部限定为MSI-H/dMMR患者。2、将帕博利珠单抗由II级推荐上升为I级推荐。更新依据：在KEYNOTE-临床研究中，帕博利珠单抗一线治疗晚期结直肠癌达到了PFS和OS双终点，年6月29日，FDA批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，本指南将其升级为I级推荐。10
肾透明细胞癌一线疗法T+A升级为I级推荐更新部分：1、在一线治疗肾透明细胞癌中，在中、高风险组将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗升级为I级推荐，在低风险组也将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗升级为II级推荐。2、在低、中、高风险组，分别将纳武利尤单抗联合卡博替尼列为III级推荐。更新依据：1、在Immotion临床研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肾癌取得了阳性结果，是晚期肾癌领域首个取得阳性结果的免疫联合抗血管生成治疗的III期研究，因此本指南将其升级为I级推荐。2、CheckMate9ER临床研究证实，纳武利尤单抗联合卡博替尼同样是在PFS及OS方面都能给患者带来获益，本指南将其列为III级推荐。11
尿路上皮癌后线治疗中，I级推荐百泽安更新部分：在后线治疗中将替雷利珠单抗作为1A类证据进行I级推荐；在维持治疗中将Avelumab作为II级推荐。更新依据：在BGB-A-临床研究中，替雷利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌在可评估的例尿路上皮癌患者中，8例CR，16例PR，ORR为24.8%，DCR为38.6%，中位PFS和中位OS分别为2.1个月和9.8个月，年4月份，NMPA批准替雷利珠单抗用于PD-L1高表达、在含铂化疗期间或之后或在新辅助或含铂化疗辅助治疗的12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。因此本指南将其列为I级推荐。12
皮肤黑色素瘤晚期一线和辅助治疗部分推荐级别下降更新部分：1、在术后辅助方面，无论是IIIA、IIIB、IIIC、IIID还是IV期，「帕博利珠单抗1年（1A类证据）」均从I级推荐下降为II级推荐，「特瑞普利单抗1年（2A类证据）」均从II级推荐下降为III级推荐。2、晚期一线治疗方面，「帕博利珠单抗1年（1A类证据）」从I级推荐下降为II级推荐，「纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类证据）」从II级推荐下降为III级推荐。13
肢端黑色素瘤部分下调推荐级别更新部分：1、术后辅助，无论是IIIA、IIIB、IIIC、IIID还是IV期，「帕博利珠单抗1年（2B类证据）」、「特瑞普利单抗1年（2B类证据）」分别从I、II级推荐下降为III级推荐。删除了对IV期术后辅助治疗的推荐。2、晚期一线，「帕博利珠单抗（2B类证据）」、「特瑞普利单抗（2B类证据）」均从II级推荐下降为III级推荐。3、晚期二线，「帕博利珠单抗（2Ａ类证据）或特瑞普利单抗（2A类证据）」从I级推荐下降为II级推荐。下调依据：1、目前在国内只有两个黑色素瘤的适应症，即帕博利珠单抗和特瑞普利单抗的晚期二线治疗，其他缺乏循证医学证据。2、我国亚型跟国外皮肤型差别巨大，不能完全依据国外证据。3、期待郭军、斯璐的中国人群的研究结果。14
小结1、新增胸膜间皮瘤章节，使得ICIs临床应用的肿瘤类型增加至17个。2、随着临床试验结果不断公布、新的适应症陆续获批，多个ICIs加入到临床应用推荐当中，部分推荐级别进行了升级。3、多个国产临床试验ICIs陆续获批用于临床，丰富了免疫治疗选择，特别是NSCLC领域。4、部分III期临床试验公布了阴性结果后，其相对应的少数ICIs临床应用推荐级别予以下调或删除，更加客观和理性，如恶性黑色素瘤。5、免疫治疗不仅推荐应用于晚期实体瘤，还在部分瘤种中新增了新辅助治疗、辅助治疗的临床推荐应用，如食管癌、乳腺癌、尿路上皮癌、恶性黑色素瘤等。6、联合免疫治疗方式不断丰富，包括免疫联合抗血管生成、双免疫联合治疗，在本次更新中均列于指南推荐。7、免疫治疗精准化，以生物标志物如PD-L1（TPS或CPS）、dMMR/MSI-H等为指导，筛选出优势人群，以最大化其长期生存获益。文中图片根据讲座内容整理本文首发：肿瘤时间诚心合作，非诚勿扰
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