年11月12日至14日，由中国抗癌协会食管癌专业委员会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省食管癌研究所及广东省抗癌协会承办的第12届全国食管癌学术大会在广州成功举行。
会议期间，大会执行主席之一、医院的陈克能教授创新性地筹划和组织了一场别开生面的中青年医师专题辩论赛，为全国胸外科界的年轻精英们提供了一个展示舞台。
论坛名誉主席为中医院的赫捷院医院的戎铁华教授，主医院的傅剑华教授和天医院的于振涛教授，执行主席分医院的刘慧教授、上海医院的方文涛教授和陈克能教授。
本次辩论赛的4个辩题分别是：食管癌手术的淋巴结清扫（一定三野清扫对比选择性淋巴结清）、食管癌手术未来的角色（永远的食管癌根治术对比放化疗后的挽救手术）、食管癌术后营养支持（肠内营养对比肠外营养）、中国食管癌临床试验的未来（真实世界大数据临床研究对比以基因分型导向的临床研究）。继昨天的辩题3的介绍后，今天将带给大家关于辩题4——中国食管癌临床试验的未来（真实世界大数据临床研究对比以基因分型导向的临床研究）的详细介绍。
正方：真实世界大数据临床研究
郑燕（医院）
务森（医院）
姜宏景（医院）
马铠（青岛大学附院）
反方：以基因分型导向的临床研究
康晓征（医院）
刘金石（医院）
杨弘（医院）
段晓峰（医院）
点评专家：
林鹏（医院）
陈龙奇（医院）
刘永煜（医院）
方文涛（医院）
陈克能（医院）
戎铁华（医院）
李印（医院）
观点陈述·正方
食管鳞癌发病存在明显的地域性，我国年食管鳞癌新发病例数高达21万例，占全球53%。西方国家早在上世纪90年代就开始了大量综合治疗相关的临床试验，为食管癌综合治疗提供IA类证据。食管鳞癌的综合治疗模式也存在明显的地域性差异。遗憾的是我们拥有庞大的病例数，迄今为止却没有一个已经完成随访的综合治疗相关的多中心随机对照临床研究，导致我国在国际上食管癌界的学术地位达不到应有的高度，同样也使我国指南的制定存在不少争议。
如何利用好庞大的病例数，如何在短时间内取得食管鳞癌的全球话语权，造福我国患者并打好翻身仗，传统临床试验周期漫长，是必经之路，却没能充分利用我国病例数的绝对优势，故而我方认为真实世界大数据临床研究是最佳的选择。
现代循证医学的核心思想是高质量的临床研究数据得出最好的医疗决策。设计良好的大样本多中心RCT和Meta分析是证明某种治疗方法安全有效的最可靠依据，位列询证等级IA。然而RCT的基础是随机+抽样，试图以最少的数据获得代表群体的结果，显然会导致选择偏倚，不能真实的反应疾病的发生、发展及转归。RCT导致个体化诊疗能力下降，严格的入排标准提高了试验的科学性，但却不能随意普及及推广。大型RCT医院开展，医院是否完适用不得而知。更存在指南用“最佳证据”绑架否定医生临床经验的矛盾。很多RCT跟踪国际科学发展前沿脱离国情，脱离临床实践。鉴于以上矛盾美国国会于07年确定真实世界研究（realworldstudy，RWS）作为医疗卫生改革的主导方向。英、法、德、加拿大、丹麦、澳大利亚等国都制定了RWS相关的方案,评价不同医疗卫生方法的成本和效果。
年，Williamson和Balle首次提出RWS指观察性研究，大样本量（覆盖人群广），根据患者的实际病情和意愿非随机化治疗，进行长期评价，注重评价有意义的结局治疗，将所需干预措施还原到最真实的临床实践中。可用于治疗、诊断、预后、病因等方面的研究，其涵盖范围较随机对照试验为宽。年ESMO大会上吴一龙教授报告Ican临床研究，采用RWS的形式，得出我国根治切除后NSCLC不能从术后辅助化疗中获益，这一结果与IALT、JBR10、GALGB、ANITA截然相反。争议集中在IB、高龄并合并症患者，这部分患者可能不能从术后辅助化疗中获益。ANITA等研究对纳入人群的控制严格，导致研究结果内部真实性高，外部真实性差。同时大数据在流感预测，检测血糖，控制中也显示了巨大的潜力。
众所周知，驱动基因研究研究较热的肺癌领域，EGFR突变也仅有17%，ALK约4%，为小概率事件。显然我们在22%的KRAS突变上投入了太少的研究。纵观基因引导下的肺癌临床研究，OPTIMAL、ENSURE、Lux-lung6、PROFILE、OO-12-01的一大显著特点就是筛选效率低，1/3-1/8。而ALCHEMIST更是低达1/20的筛选比例。尽管Basket和Umbrella似乎提供了一种解决途径，但仍旧缺乏证据。故而两者相比我们并不支持以基因分型的临床试验。
真实世界大数据临床试验（bigdataclinicaltrial，BCT）是传统临床试验、精准临床试验的基石，在这里希望能借助这次会议和平台呼吁全国建立统一规范的大数据库，挖掘我们病例数的优势。十二五国家科技支撑计划基于临床研究网络平台的食管癌规范化综合治疗示范研究中的课题二为典型的大数据RWS，课题五为注册类RWS，我们已经有了很好的开端，希望在未来我们能携手合作建立中国人食管鳞癌的大数据库。
观点陈述·反方
过去二十年间，尽管经典的食管癌传统临床研究改变了诊疗模式，也将5年生存率提高了10%，然而众多困扰仍亟待解决。以术前诱导化疗为例，英国OEO2研究与美国INT研究的结果迥然不同，临床医生如何判读？患者何去何从？我方认为传统临床研究本质始终无法脱离“同病同治”的治疗哲学，而恰恰忽略了患者个体之间、患者自身不同脏器之间、肿瘤不同区域之间的差异，即肿瘤具有异质性。食管癌临床研究的现况提示我们继续固守现有的思维方式将没有出路，也绝非未来发展趋势。随着对肿瘤异质性认识不断深入，医学工作者终将开创出更加“精准”的临床研究模式，即以基因分型为导向。
新型临床研究的“里程碑”是肺癌领域中的IPASS研究。IPASS首次根据EGFR基因突变状态区鉴别吉非替尼治疗获益的优势人群，同时也挽救当今肺癌靶向治疗“当家”药物的命运（此前全球多中心大样本临床研究ISEL最终为阴性结果，即吉非替尼疗效不优于传统化疗）。此后十余年间，肺癌治疗领域中接连涌现出ALK、ROS1、MET等诸多可针对性治疗的靶点，靶向治疗也改变了肺癌传统治疗模式。
图目前食管鳞癌治疗领域在研的分子靶向药物，信息源自clinicaltrial.gov（截至年12月31日）
笔者总结了目前已在clinicaltrial.gov注册的食管鳞癌靶向治疗临床研究（上图）。根据Weinberg癌症十大特征理论进行归类可知，现有临床可选择的分子靶点仅限于细胞增殖、抑制凋亡、诱导血管形成及免疫逃避几个方面，尚有诸多领域有待新药研发。而随着越来也多的分子靶向药物问世，则需要更多临床研究验证疗效。根据基因分型进行适应性临床设计可有效地节省研究所需要的样本量，以“雨伞”研究（基于相同组织类型不同基因型）及“篮子”研究（基于不同组织类型相同基因型）为代表的新型临床研究模式将是食管鳞癌临床研究的未来模式。以pANCHO研究为代表，多项以p53基因分型导向临床研究已经在食管癌术前诱导治疗领域中开展。FindlayJ等于今年AnnOncol杂志发表的一项系统性回顾及荟萃分析结果表明，尽管尚缺少高质量临床证据，但是部分基因分型已经显现出可观的临床价值。
反观正方所谓“大数据”临床研究，其本身存在数据变量定义标准不一致性，数据缺失补填问题，运营成本颇高，难以长期维持。以国际疾病分类ICD为例，国家或大洲之间仍存在规范化与普及化问题，而且并非所有情况都适用于同一模式。如此“模糊”难以实现“精准医疗”，对于研究者意味着样本量的极大浪费，而对于广大患者而言则意味着“无谓损失”。
总结反方观点，传统临床研究秉承“同病同治”理念，然而结果并不尽如人意，使许多患者接受“无谓”的治疗；以基因分型为基础的“精准”临床研究具有“小、快、灵”的特点，将临床治疗模式改为“同病异治”或“异病同治”，最终可改善患者预后；“大数据”临床研究的诸多问题使得研究结论更加“模糊”，患者损失更加“无谓”，因此以基因分型导向的临床研究才是食管癌临床研究的未来。
双方观点辩论
反方：正方论点中提到所谓“大数据”是如何定义的？如何与传统临床研究区分？
正方：大数据RWS或BCT总体来讲，指的是观察性研究，从设计上可以有前瞻、回顾、以及二者相结合的形式，同样可以设立对照，亦可以通过倾向性匹配完成对照研究。大数据的下限有文献报道为单组例。目前基因分型导向的食管癌治疗分子生物学机制尚不清楚，基础研究证据不足。请问反方目前是否具有确切的食管鳞癌分子靶向药物供选择？
反方：我国赫捷院士、詹启敏院士等国内外团队分别于年NatureGenetics、AmericanJournalofHumanGenetics杂志上几乎同时刊出4篇食管鳞癌全基因组测序的研究结果。这些宝贵的数据将成为探究基因分型导向治疗模式的重要依据。尽管从肺癌靶向治疗的经验中可知，可用于治疗的分子靶点所占的比例很小，然而这并不影响携带敏感靶点患者从治疗中获益，因此正方”因噎废食”的处理方式显然是不妥的。
正方：RWS才是的全集代表，例如CROSS临床研究即使得出食管鳞癌能从放化疗中获益，除外病例、数据及医疗条件的差异，医院可能很难推广，而RWS是真实世界的观察，是个体化的体现。
反方：新辅助放化疗是目前证实最有效的食管癌多学科综合治疗模式，然而目前其有效率不能达到百分之百，与预后显著相关的病理完全缓解（pCR）在既往的临床研究中仅仅22%~43%，一些患者在放化疗期间因为放化疗副反应或肿瘤进展失去手术机会。关键原因就在个体的肿瘤异质性导致放化疗的异质性。筛选放化疗敏感的优势人群，不但能提高整体治疗效果，还能使一部分非优势人群避免放化疗带到的副损伤，得到最佳治疗方案。目前一些临床研究正在探索分子标志物，预测放化疗的敏感性，如经典的P53基因等。这些问题都是大数据临床研究不能解决的问题。尽管这些都处于探索阶段，但随着分子生物学技术的发展，一定能够实现。梦想能够照亮现实，也能指引我们前进的道路。
肿瘤具有异质性，临床上表现在同一肿瘤、同一病理类型、同一分期、同一治疗方法，预后不同，因此临床上就需要我们采取个体化治疗。肿瘤是在内外因素作用下，细胞在基因水平上失去对其正常调控形成的新生物，基于分子生物学研究的基因分型，为我们实现个体化治疗提供了依据。以大数据为基础的临床研究如何解决肿瘤异质性及个体化治疗问题？
正方：基因分型的临床试验显然不能回答很多问题，比如谁的手术时间长；谁更容易发生吻合口瘘；谁应该清扫淋巴结，谁不该；谁容易发生术后并发症；在同一分期内谁的生存期长谁的生存期短等等。基因分型的临床试验只是一个点，而大数据RWS却是一个包含多维度的立体空间，在大数据的基础上可以拆分可以整合。Z这样回答纵隔淋巴结清扫临床研究就和基因分型并没有关系，我们也没法用基因分型来探讨开胸开腹孰优孰劣。
反方：对方辩友的观点很有意思，基因分型本质是揭示患者肿瘤的生物学特性，其对于药物选择中十分重要。然而对方所提出的大部分观点，影响因素并不只肿瘤本身的生物学特性，更包括了手术医生技巧、治疗中心水平、手术方式等多种因素，所以，靠患者肿瘤的基因分型当然无法解决。然而在药物方面，近10年已涌现出赫赛汀、EGFRTKI、克唑替尼、格列卫等多种高效的靶向药物，极大地延长了肿瘤患者的预后，而且对于这项靶向药物的选择，依靠CerbB-2、EGFR突变、ALK重排等基因分型选择，准确率均高于80%。试问，没有基因分型，没有依靠深入的分子生物学研究，单纯依靠大数据研究，如何为患者选择这些有效的靶向药物。再补充一下，如果对方辩友将Z也归属于大数据研究，他其实是挑选高选择性的患者入组，即所有必须是术前影像学N0，并且术中先行各组纵膈淋巴结活检送冰冻病理证实阴性的患者才入组，这样的入组条件，医院，甚至大型的中心，也同样难以执行。那么这个大数据研究也存在与真实世界不相适应的问题。
现场观众互动
大数据不能用传统的观念去想，大数据可以上万，甚至十万。食管鳞癌为我国高发病种，哪怕有一年的大数据我们就能做很多研究，很多工作。美国的SEER数据库为我们提供了一个可参考的样本。建议共建共享，构建开放数据库，收集食管鳞癌的大数据。
大数据RWS并不排斥基因分型，且基因分型是大数据信息的一部分，二者是包含关系而不是对立关系。而且一种疾病很难由一个或者几个基因来决定，需要考虑的因素有很多，这种整合和权重的分析，只能由大数据统计完成。
专家点评
设计合理严谨的前瞻性随机分组临床试验是临床诊断治疗证据中的主要与最佳手段。通常设计系以某种疾病为基础而分组的，例如IALT、JBR10、GALGB及ANITA研究。然而随着人们对肿瘤学认识的不断深入，对人类基因组学及肿瘤特异性基因组学的不断探索。可以预期将来以基因特征，尤其是肿瘤驱动基因特征基础分组试验将越来越受到重视，例如IPASS研究就是以EGFR基因的突变为分组基础的临床研究（女性，亚裔，不吸烟的腺癌）而得出了为临床广为接受的证据。
遗憾的是人类目前对疾病，尤其肿瘤驱动基因的认识非常有限，全部加起来不足5%。例如肺鳞癌的认识几乎不到1%。因此在很长一段的将来仍将会以“大数据”与基因分型相结合的方式继续探索，但是可以确定的是基因分型导向的临床试验终将成为中国食管癌临床研究的未来。
（郑燕、康晓征整理；中国医学论坛报廖莉莉编辑）
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